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bbin手机版app神经内科肌病团队等发现GIPC1基因5’非翻译区CGG重复异常扩增是中国眼咽远端肌病最常见致病突变 ——相关成果在线发表于国际权威神经病学期刊Brain上
 
  来源:神经内科 奚剑英 点击:5780  日期:[ 2021-01-04 ]
 

20201229日,bbin手机版app神经内科神经肌病研究团队与复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室合作的研究成果以5' UTR CGG repeat expansion in GIPC1 is associated with oculopharyngodistal myopathyGIPC1基因5’非翻译区CGG重复异常扩增与眼咽远端肌病相关)为题,在线发表于国际权威神经病学期刊Brain(大脑)(IF=11.813)上。


通过对一个中国眼咽远端肌病大家系的连锁定位分析,发现GIPC1基因5’非翻译区(5’UTRCGG三核苷酸重复异常扩增与该病高度连锁,且重复扩增次数与发病年龄呈负相关。

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眼咽远端肌病(OPDM)是一类主要累及眼外肌、咽喉肌、面肌和肢体远端肌群的罕见遗传性肌病,1977年由日本学者首先描述,但该病的致病基因多年来一直未被发现。随着三代测序技术的兴起,2019年初,日本学者率先在日本OPDM队列中发现存在LRP12基因5’UTR区域CGG重复扩增,称为OPDM1

本研究通过对一个中国OPDM大家系(7代内12位家系成员发病)11年的随访,综合运用二代测序、单倍体分析及连锁分析等遗传学方法,将疾病连锁区域缩小至第19号染色体长度为4.5MB的区段,在该区段内通过三代测序进一步发现患者的GIPC1基因5’UTR区域存在CGG重复异常扩增,并通过三引物PCR及富GC-PCR方法在家系中证实异常扩增与临床表型共分离。由此证实GIPC1基因5’UTR区域CGG重复扩增为OPDM又一致病基因,称为OPDM2

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本研究明确了中国OPDM队列的致病突变构成:GIPC1基因三核苷酸重复扩增(OPDM2)最为常见,约占51.9%,异常扩增次数在70-138次;仅3.7%患者为LRP12基因三核苷酸重复扩增(OPDM1)。

本研究还首次明确了GIPC1基因5’UTRCGG重复扩增数在不同组织中相对稳定(肌肉vs外周血),但在向子代传递的过程中,重复次数可增加或减少(10次);CGG重复异常扩增次数与患者的发病年龄呈负相关(r=-0.398p=0.016),进一步提示该突变的致病性。

本研究与20205月北大一院王朝霞教授团队在American Journal of Human Genetics(美国人类遗传学杂志)上发表的成果分别通过不同研究策略独立发现了新的OPDM致病基因,这也是中国肌病学界2020年的一大重要学术进展。

复旦大学附属bbin手机版app神经内科奚剑英医师、复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室王曦路及上海市静安区中心医院神经内科岳冬曰医师为该论文的共同第一作者,bbin手机版app神经内科朱雯华医师及复旦大学生命科学学院周雁教授为该论文的共同通讯作者。泛长三角神经肌病联盟的多家单位,包括复旦大学附属中山医院、上海交通大学附属同仁医院、上海同济大学附属同济医院和武汉市第一医院均参与了本项研究。

论文相关信息:Xi J, Wang X, Yue D, Dou T, Wu Q, Lu J, Liu Y, Yu W, Qiao K, Lin J, Luo S, Li J, Du A, Dong J, Chen Y, Luo L, Yang J, Niu Z, Liang Z, Zhao C, Lu J, Zhu W, Zhou Y. 5' UTR CGG repeat expansion in GIPC1 is associated with oculopharyngodistal myopathy. Brain. 2020 Dec 29: awaa426. doi: 10.1093/brain/awaa426. Epub ahead of print. PMID: 33374016.

https://academic.oup.com/brain/advance-article-abstract/doi/10.1093/brain/awaa426/6055086?redirectedFrom=fulltext

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